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線粒體(tǐ)是細胞中(zhōng)有氧呼吸的主要場所,也是一(yī務藍)種高度動态的細胞器,其形态随着能量代謝發生南店(shēng)不斷的變化。線粒體(tǐ)分(fēn)裂的主要驅動源村討是動力蛋白(bái)相關蛋白(bái) 購輛1(Drp1 ),可被蛋白(bái)Fis1從胞質轉移到線粒體(山要tǐ)外(wài)膜,通過收縮環介導線粒體什姐(tǐ)分(fēn)裂。線粒體(tǐ)分(fēn)裂存在發生(shēng)在細事做胞器的中(zhōng)心位置的中(zhōng老些)區分(fēn)裂(Midzone divisi多些on)和發生(shēng)在線粒體(tǐ)的兩端的外(wài)圍分(fēn)裂們哥(peripheral division)兩種子頻類型,前者與線粒體(tǐ)增殖相關,後者與線粒體(tǐ)自噬相關。
突觸活動需要大(dà)量的能量,這些能量需要通過糖酵解和線粒體(tǐ)氧化磷子紙酸化的局部三磷酸腺苷(ATP)合成來滿足。突觸功能障礙是門路抑郁症發生(shēng)的關鍵機制,尚不清楚線影白粒體(tǐ)裂變是否參與其中(zhōng)。
2023年11月20日華中(zhōng)科技大在不(dà)學同濟醫學院陳建國、王芳團隊在Nature Met道頻abolism雜(zá)志(zhì)上發表文章揭示了慢(màn)子煙性應激促進前額葉皮層線粒體(tǐ)分(fēn)裂,引起供能障礙,損害興奮少來性突觸功能,誘發抑郁樣行為。
一(yī)
慢(màn)性應激增加mPFC腦區線粒體(tǐ)分(fēn)裂
研究人員(yuán)通過慢(màn)性應激引起小(xiǎo)鼠抑郁家化樣行為,内側前額葉皮層(mPFC)腦區樹(shù)突棘民的密度降低,AMPAR受體(tǐ)亞基GluA1和GluA2水平降低。與影黑此同時,慢(màn)性應激也引起mPFC腦區ATP釋放(f議鐘àng)減少、ATP膜電(diàn)位降低,線粒體(tǐ)碎片增多。通過病毒标議票記線粒體(tǐ)實驗發現正常小(xiǎo)鼠m得學PFC腦區線粒體(tǐ)呈圓形或棒狀,經曆慢(màn)性應激後呈斑點狀,D做也rp1 陽性信号增多,碎片化線粒體(tǐ)數量增多。此外(wài),分(f河在ēn)子實驗表明慢(màn)性應激可增加m厭也PFC腦區Drp1磷酸化水平,但不影響海馬和伏隔核腦區的Drp1磷酸化水平可妹(這兩個腦區也存在線粒體(tǐ)障礙)。
圖1:慢(màn)性應激增加mPFC腦區線粒體(tǐ)舊慢分(fēn)裂
二
Drp1調控應激引起的抑郁樣行為
為進一(yī)步證實Drp1在抑郁症中(zhōng)的作用,研究人員能都(yuán)進一(yī)步通過病毒敲低mPFC腦區Drp草物1後增加樹(shù)突棘密度,增強GluA1和GluA2水平的表達,并增強興奮光日性突觸傳遞,顯著改善慢(màn)性應激引起的抑郁樣行為障礙。另一(得花yī)方面,敲低Drp1後也減少經曆應激後小(xiǎo)鼠的碎片拿錢化線粒體(tǐ)的數量,存在抑制線粒體(tǐ)分(fēn)裂的效應。
在通過病毒過表達mPFC腦區Drp1後可增加小(xiǎo河個)鼠的應激敏感性,表現為經曆應激後更加容易表現出抑郁樣行為。線粒體(tǐ)裂就司變1蛋白(bái)Fis1已被确定為線粒體(tǐ)裂變黑道的主要調節因子,P110是一(yī)種抑制Drp1-Fis1鄉一互作的抑制劑。注射P110後可顯著改善慢(màn)性應激引起的抑郁樣行商錢為,也可阻斷過表達Drp1引起的應激敏感性。
圖2:敲低mPFC腦區Drp1抑制線粒體(tǐ)分(fēn)裂喝學
三
TP調控應激引起的抑郁樣行為
去(qù)甲腎上腺素已被證明能迅速耗竭棕色脂肪細胞中(zhōn謝舊g)的線粒體(tǐ)和細胞質ATP。實驗表明去(qù)甲腎上腺素可阻司間斷敲低mPFC腦區Drp1引起的抗抑郁作用。oligomy為也cin A 是一(yī)種ATP合成酶的抑制劑,快速降低突觸末端ATP釋放(f鐘刀àng)。敲低Drp1可增強AMPAR受體(tǐ)依賴的興奮性西服突觸傳遞功能,改善抑郁樣行為,但在接受ol船飛igomycin A注射後可阻斷其增強突觸傳遞功能,進而用影阻斷抗抑郁作用。口服輔酶CoQ10促進ATP合成的同時也能逆女子轉過表達Drp1引起的應激敏感性。
四
總結
本文發現慢(màn)性應激引起線粒體(tǐ)功能開要障礙導緻神經元能量供應不足,損害AMPAR受體(tǐ)依賴的興奮性突觸傳遞水河功能,最終誘發抑郁樣行為障礙。
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