抑郁症是一(yī)種重要精神疾病，嚴重影響着人類健康，給社會和家庭帶來了麗飛巨大(dà)的經濟和精神負擔。2000年臨床上意外(wài)腦錢發現：麻醉劑氯胺酮在低劑量下(xià)具有快速且長效的抗抑郁作用，被認為是“近半個世紀以來，在臨床精神病學領域最重要的發現”。因此理解氯胺酮抗拿關抑郁的機理将提示抑郁症發生(shēng)的核心腦機制，并為發現抗抑樂用郁藥物(wù)新靶點及研發高效、無毒的新型抗抑郁藥物(w票個ù)提供科學依據。

繼2018年兩篇背靠背《Nature》長文揭示氯胺酮快速抗抑郁機制後商票，2023年10月18日，浙江大(dà)學腦科學與腦醫學學院、雙腦中(zhō自問ng)心胡海岚教授團隊再次在《Nature》雜(zá)志(zhì)上發表題為“Sustained Antidepressant Effect of Keta分秒mine through NMDAR Trapping in你計 the LHb”的研究論文。該研究工(gōng)作在前期快速抗抑郁作用機制的基礎可腦之上，進一(yī)步回答了氯胺酮長時程抗抑郁的作用機制。這你多一(yī)研究成果完善了團隊先前提出的以外(wà們是i)側缰核為核心的氯胺酮抗抑郁作用腦機制，形成了更為全面站媽完整的理論體(tǐ)系，為優化氯胺酮的臨床用藥策略，開(kāi)發新型聽近用藥方案提供了理論指導。

藥物(wù)半衰期與抗抑郁時長的巨大(dà)鴻溝相討

近年來，由于新冠疫情的影響，抑郁症患病人數呈現明顯上升趨勢。傳統的抗抑郁司妹藥物(wù)存在用藥周期長、起效慢(màn)、房為僅部分(fēn)患者獲益等問題，提示了這些藥物(wù)可能白機隻是在間接發揮作用，并未觸及抑郁症真正的“核心機制雪音”。氯胺酮可以在1小(xiǎo)時之内快速改善情緒，包括北個消除極端的自殺傾向，并且在70%以上難治性抑郁但我症患者中(zhōng)發揮作用。這種快速起效的特點為探究抑郁症發病的核心機制可湖提供了一(yī)把寶貴的“鑰匙”。

胡海岚團隊前期的研究發現：大(dà)腦中(zhōng)響應負性情緒刺激，如失讀通望、恐懼、壓力應激等情緒的“反獎賞中(zhō生爸ng)心”— 外(wài)側缰核，在抑郁情況下(xi照你à)會切換到一(yī)種特殊的放(fàng)電(d為少iàn)模式——簇狀放(fàng)電(diàn)。這種簇狀放(f書月àng)電(diàn)模式依賴于氯胺酮的靶點分(fē金鄉n)子谷氨酸受體(tǐ)NMDAR2，因此氯胺酮給藥後舞兒可以迅速阻斷簇狀放(fàng)電(diàn通場)，從而釋放(fàng)外(wài)側缰核對房木多巴胺“獎賞中(zhōng)心”的抑制，産生(shēng)短分快速抗抑郁作用。然而，氯胺酮半衰期與藥效時程間存在巨樂冷大(dà)差異，其長效抗抑郁的神經機制并不清楚。

通常來說，藥物(wù)的半衰期越長，藥效也越持久。氯胺酮計到在小(xiǎo)鼠中(zhōng)的半衰期是13分(fēn)鐘，在人得內體(tǐ)中(zhōng)的半衰期是3小(xiǎo)時。與如此短暫劇歌的代謝半衰期相悖的是其抗抑郁效果，在小(xiǎo)鼠中(zhōng)持續至店紙少24小(xiǎo)時,在抑郁症患者中(zhōng)票遠維持一(yī)周左右。這種藥物(wù)半衰期與藥效時程間的巨大老花(dà)差異，不僅在生(shēng)物(wù)學呢件上是有趣的問題，并且有重要的臨床意義。

氯胺酮長時程抗抑郁的分(fēn)子機制——Trapp作綠ing blockade

研究人員(yuán)首先發現，在單次注射氯胺酮1小(xiǎo)時外(wài下街)側缰核中(zhōng)後約有80%的NMDAR電(diàn)流被抑制；但意外見風(wài)的是在24小(xiǎo)時，在腦内已檢測吃如不到藥物(wù)的時間點，仍然有約50%的NMDAR電(唱說diàn)流被抑制。團隊推測這可能是由于氯胺酮與NMDAR之間特殊的相互作冷小用方式所導緻的。氯胺酮是一(yī)類特殊的use-d森月ependent trapping blo腦照cker （“活動依賴的陷入式阻斷劑”）。它隻會進入開我線(kāi)放(fàng)狀态的NMDAR進行阻斷，之後會滞留在N書又MDAR通道内以一(yī)定的速度解離(lí)。團隊猜測，是否在體藍銀(tǐ)内條件下(xià)解離(lí)速度很慢(màn)，滞留火術的藥物(wù)免于代謝酶的作用，從而長時程阻斷通道，持續發揮抑制作用。

為了驗證這一(yī)猜想，團隊在外(wài)側缰核腦片的電(diàn)生日議(shēng)理實驗中(zhōng)，在洗脫氯胺酮後再次激活外(wài)側缰笑我核神經元使NMDAR開(kāi)放(fà明計ng)，使得原本結合在NMDAR上的氯胺酮分(金森fēn)子被解離(lí)，繼而發現氯胺酮對NMDAR電到年(diàn)流的持續抑制基本消失。

基于氯胺酮Tapping機制的用藥新策略

從以上體(tǐ)外(wài)實驗中(zhōng)得到啟發，研究團隊接下(xi長請à)來嘗試了利用氯胺酮與NMDAR之間特殊的trappin報朋g作用模式，在體(tǐ)内去(qù)調控氯胺酮的有效時水黃長。

在抑郁狀态下(xià)，外(wài)側缰核神經元持續通動激活，神經元上的谷氨酸受體(tǐ)會處于持續打開(報大kāi)的狀态。在這個打開(kāi)的狀态下(xià)，根據物(wù)哥信化動态平衡方程，當環境中(zhōng)氯胺酮的濃度遠高于兩道房者的解離(lí)常數Kd時，它們傾向于結合；而當環境中(林會zhōng)氯胺酮濃度遠低于解離(lí)常麗線數Kd時，兩者傾向于解離(lí)。由此，研究人員(yuán)通過操縱外(wài相相)側缰核神經元活動撬動了調控氯胺酮抗抑郁時草說長的“杠杆”。他們在注射氯胺酮1小(xiǎo)時之後（腦内氯胺酮濃度土輛較低時），通過光遺傳激活外(wài)側缰核神經元，打錢計開(kāi)NMDAR促進氯胺酮的解離(lí)，發現24小(x店媽iǎo)時後氯胺酮對NMDAR的持續抑制作用消失。而反過學日來，當他們把激活外(wài)側缰核的時間調整到剛剛注山去射完氯胺酮之後（腦内氯胺酮濃度仍然很高時），發現抗抑郁時銀間間得到了有效的延長。

圖：操縱外(wài)側缰核神經元活動雙向調控氯胺酮抗抑銀就郁時長

研究過程中(zhōng)，團隊還比較了另一(yī)種谷氨酸受體(tǐ)阻斷劑地業美金剛（Memantine）的療效，發現雖然美金剛有那區類似于氯胺酮的阻斷機制和親和力，但由于它的解離(睡慢lí)速度（off-rate）更快，隻有短暫的抗抑郁效果。這話視一(yī)結果也從某種程度上解釋了困擾當前領域的一(yī時那)個難題：為什麼很多其他的NMDAR抑制劑在臨床上沒有類似于氯胺酮的抗抑郁療資通效。

這項基于藥代動力學和藥效學的研究揭示了氯胺酮獨特的藥化跳和特征，不但為臨床上實現更低劑量用藥、更持久療效哥媽提供了理論指導，也将對新型抗抑郁藥物(wù慢國)的改造提供方向和依據。