第二信使cAMP可與電(diàn)壓門控型離(lí)子通道超極化激活環核嗎海苷酸門控通道（HCN)的環核苷酸結合域結合愛短，促進HCN的開(kāi)放(fàng)。HCN通道産生(shēng)Ih電(diàn)流，喝妹有助于維持靜息膜電(diàn)位，存在4個亞型HCN1-4,其中(zhōng)HCN2和HCN4對cAMP較為還鄉敏感。cAMP調控的HCN門控作用參與工(gōng校聽)作記憶、心律等多個生(shēng)理過程。此外(wài)，HCN也調控腹側被蓋區（VTA）多巴胺村現能神經元動作電(diàn)位的發放(fàng)，該腦區是調控如們目标動機、成瘾行為的關鍵腦區。可卡因自身給藥能到後通過激活多巴胺2型自身受體(tǐ)降低cAMP水平，但尚未清楚HCN音低是否參與其中(zhōng)。
2023年10月16日威斯康星醫學院Qing-song Liu研究團隊在Mo分火lecular Psychiatry雜(聽多zá)志(zhì)上發表文章發現慢(màn)性暴露可卡因後影金增強VTA腦區多巴胺能神經元HCN通道電(d喝個iàn)流，而在抑制HCN通道降低攝取可卡因的動機行為。
研究人員(yuán)通過原位雜(zá)交實驗用有大(dà)鼠VTA多巴胺能神經元主要表達HCN3和HCN4，HCN1理科-4在抑制性神經元上均有表達。電(diàn)生(為地shēng)理實驗發現VTA多巴胺能神經元和抑制性神經元上的H坐是CN通道電(diàn)流（Ih)并無差異，在增加胞内cAMP水地生平後可去(qù)極化Ih。
圖1:VTA多巴胺能和抑制性神經元HCN通道電(diàn)流（I風工h)并無差異
一(yī)方面，抑制性GABA受體(tǐ)和多巴胺2型自議在身受體(tǐ)介導的抑制性G蛋白(bái)信号通過内向整流鉀離(lí)子通道拍內（GIRK）調控VTA多巴胺神經元的興奮性。另一(外遠yī)方面，HCN通過超極化激活電(diàn)流Ih調控VTA多巴胺神看街經元的興奮性和動作電(diàn)位。離(lí)體(tǐ)細胞實驗表明可卡因引起事哥VTA多巴胺神經元Ih的超極化，并可被多巴林為胺2型自身受體(tǐ)拮抗劑所阻斷。然而，可卡因并不影響V廠鐘TA抑制性神經元Ih電(diàn)流變化。
研究人員(yuán)發現可卡因自身給藥和可卡因被動注射的大(dà)計化鼠VTA腦區cAMP水平降低，多巴胺能神經元Ih電(diàn)流幅度增強，但幾員鐵乎不影響抑制性神經元Ih電(diàn)流。此外木員(wài)，可卡因暴露後可增強多巴胺能神經元動作電(diàn)位的發放(fàn雜跳g)，并可被HCN拮抗劑所阻斷。
圖2:可卡因暴露後增強HCN電(diàn)流
慢(màn)性抑制VTA腦區多巴胺能神經元活性海愛（降低cAMP水平）可增強暴露可卡因引起的Ih電(diàn)流幅拿線度，并能抑制興奮性突觸後電(diàn)流的時間總和作用，HCN通道拮錯刀抗劑可阻斷上述作用。TRIP8b是一(y制器ī)種HCN通道輔助亞基，負責将HCN運輸商樹到質膜并在樹(shù)突處富集，可與cAMP競争性結合HCN通道。免疫熒飛謝光實驗發現TRIP8b富集表達在VTA多巴胺能神經元上，山小在抑制多巴胺能神經元後促進其聚集到HCN4通道，表明慢(m身報àn)性降低cAMP促進TRIP8b-HCN了會相互作用和HCN通道的膜運輸增加。
圖3：抑制VTA腦區多巴胺能神經元活性增強HCN電(diàn)流
為證明VTA腦區多巴胺能神經元HCN通道影響可卡因覓藥行為，研究人員(y人到uán)分(fēn)别在VTA腦區或腹腔注射HCN通道阻斷劑ivabradine後均能減少暴草去露可卡因後的覓藥行為，即減少攝取可卡因的動機行為。
總結
本文發現慢(màn)性暴露可卡因後通過降低cAMP水平增強HCN通道電知在(diàn)流，但HCN通道抑制劑可降低可卡因的紅頻覓藥行為，表明其具有治療可卡因成瘾的潛能。
